Sau khi thôn tính Ba Thục, Tần lại quay mũi giáo sang Tam Tấn và liên tiếp đánh bại các nước này. Cuối cùng, đến năm 313 TCN, Tam Tấn đành phải khuất phục. Điều này khiến hai nước Tề và Sở lo lắng nên đã liên minh với nhau cùng chống Tần và Tam Tấn, khiến Tần gặp phải một trở ngại lớn trong việc bành trướng sang phía Đông. Trước tình hình đó, Trương Nghi đã kiến nghị thực hiện kế ly gián Tề với Sở, lôi kéo Tề về phía Tần để rồi Tần và Tề sẽ đánh Sở, qua đó Tần sẽ chiếm đoạt vùng Hán Trung. Bản thân Trương Nghi không bao giờ quên mối thù bị Tướng quốc của Sở đánh đòn đến sống dở chết dở. Khi mới lên làm Thừa tướng của Tần, Trương Nghi từng bắn tin là đe dọa người đồng môn ở nước Sở về việc sẽ khởi binh đánh Sở, rửa cái nhục trước kia.

Năm 313 TCN, theo đúng kế hoạch, Tần Huệ Văn vương bãi chức Thừa tướng của Trương Nghi, để ông có cớ vào nước Sở tìm gặp Sở Hoài vương. Ông dùng nhiều vàng bạc mua chuộc các cận thần của Hoài vương và cũng tìm mọi cơ hội để lấy lòng vua Sở. Sau khi đã gây dựng được niềm tin vững chắc, Trương Nghi tỉ tê với Hoài Vương rằng nếu Sở tuyệt giao với Tề thì Tần sẽ trả vùng đất 600 dặm ở Thượng Ư mà Tần lấn chiếm trước kia về cho Sở. Sở Hoài Vương thấy lợi nên đã quyết định chọn tuyệt giao với Tề, bất chấp sự phản đối kịch liệt của một số triều thần tỉ như Trần Chẫn. Sau đó Hoài vương phái một sứ thần theo Trương Nghi về Tần để nhận đất; tuy nhiên Trương Nghi lại giả vờ say rượu ngã khỏi xe, rồi lấy cớ này cáo bệnh không ra làm việc với sứ thần, khiến sứ thần của Sở suốt ba tháng bị Trương Nghi nhốt ở ngoài đường. Sở vương cho rằng Tần còn hoài nghi thành ý của Sở nên đã sai một sứ thần khác sang Tề mắng chửi, nhục mạ; khiến Tề Mẫn vương tức giận tuyệt giao với Sở mà liên minh với Tần. Khi liên minh giữa Sở và Tề bị phá vỡ, Trương Nghi lúc này trở mặt, không dâng 600 dặm đất Thương Ư nữa mà chỉ đề nghị dâng Sở vương 6 dặm đất của mình. Tức giận vì bị lừa, Sở Hoài Vương mang quân đánh Tần tuy nhiên không biết rằng Tần đã có chuẩn bị trước. Thế là quân Sở bị Tần đánh tan gần Đơn Dương, chết 8 vạn người, đại tướng Khuất Cái và phó tướng Phùng Hầu Sửu bị Tần bắt làm tù binh, vùng Hán Trung bị Tần chiếm lĩnh. Sở Vương càng tức giận, liên minh với Tề và Tống xua quân vào Lam Điền tấn công Tần nhưng lại bị bại trận. Các đồng minh Tam Tấn của Tần cũng mở các đợt tấn công vào Sở khiến Sở thiệt hại nặng nề, buộc phải lui quân.

Năm 311 TCN, Tần lại xoa dịu Sở, lần này đưa mồi nhử là trả lại một phần đất đai Tần đã lấn chiếm. Sở Hoài vương do tức giận Trương Nghi lừa mình nên chỉ yêu cầu giao Trương Nghi cho Sở chứ không đòi đất. Trương Nghi thấy thế, chủ động xin sang Sở để lừa Hoài vương thêm một lần. Ông biết rõ Hoài vương rất sủng ái người thiếp của mình là nàng Trịnh Tụ cũng như viên đại thần Cận Thượng, và bản thân Cận Thượng và Trịnh Tụ có mối quan hệ giao hảo rất tốt với nhau. Nhưng Tần Huệ Văn Vương không cho đi nước Sở và kêu người canh giữ tướng phủ không cho ông ra ngoài. Nhưng Trương Nghi lại kêu người bỏ thuốc ngủ vào đồ ăn cho linh khi tỉnh dậy đến báo cáo với Tần Huệ Văn Vương rằng Trương Nghi sai người cho thuốc ngủ vào thức ăn thì Tần Huệ Văn Vương rất tức giân và lo lắng cho Trương Nghi. Sau khi đi lén đến sở mà không có văn thư khi vào thành xin tấn kiến Quốc Vương Sở thì Quốc Vương kêu người bắt trương nghi đem vào ngục. Sau đó Sở Hoài Vương nghe phu nhân nói nếu ngài giết chết Trương Nghi thì thiếp sẽ đưa con chúng ta về quê sống.Sau đó sở Vương suy nghĩ rất nhiều. Mễ Nguyên cho người vào giết Trương Nghi nhưng bị thái tử ngăn chặn. Sau đó Sở Vương cho diện kiến Mễ Nguyên và mắng và trách ông nếu Trương Nghi chết thì nước Tần sẽ khai chiến với nước Sở. Sau đó có người đem chiến thư đến cho Sở Vương.Qua đó giữ được mạng cho Trương Nghi. Sau khi Trương Nghi về Tần an toàn, để tưởng thưởng cho đại công, Tần Huệ Văn vương đã ban cho ông ông năm phong ấp cùng tước vị Võ Tín quân.